Forschungsprojekte

• Von Genen zu Organismen: Bioinformatische Systemmodelle und Software (Doktorarbeit)
• Unbeaufsichtigte und systematische Segmentierung der Drosophila Flügel
• Erkennung von Gemeinschaftsstrukturen in komplexen Netzwerken
• In silico Benchmarkgenerierung und Leistungsprofilierung von Netzwerkinferenzmethoden
• Beobachtung und Interaktion in experimentellen Umgebungen
• Skalierbares Reverse Engineering nichtlinearer Gennetzwerke (Masterarbeit)

Von Genen zu Organismen: Bioinformatische Systemmodelle
und Software

Genregulatorische Netzwerke spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Gesundheit jedes Organismus. Die Entschlüsselung und Modellierung dieser Netzwerke ist von vorrangiger Bedeutung für ein besseres Verständnis von Entwicklungsprozessen und genetisch bedingten Krankheiten. Das Ziel meiner Doktorarbeit war es entwicklung eines umfassenden Rahmens für das Reverse Engineering von genregulatorischen Netzwerken .

Die Bausteine dieses Frameworks wurden so konzipiert, dass sie erweiterbar sind, um eines Tages das Reverse Engineering ganzer Organismen zu ermöglichen:

• Es wurden zahlreiche Methoden entwickelt, um genregulatorische Netzwerke aus Expressionsdaten zurückzuentwickeln. Sowohl ihre absolute als auch ihre vergleichende Leistung sind jedoch noch wenig verstanden. Ziel dieses Projekts war es, Folgendes bereitzustellen benchmarks und Werkzeuge für rigorose Tests von Methoden zur Inferenz von Gennetzwerken.

• Biologische Interaktionsnetzwerke sind oft in Gruppen (auch Cluster, Module oder Gemeinschaften genannt) verwandter Gene und Proteine organisiert, die bestimmte biologische Funktionen erfüllen. Wir haben eine konsensbasierte Community-Erkennungsmethode zur zuverlässigen Modulerkennung in Netzwerken . Die Software kann auch verwendet werden, um Module in metabolischen, neuronalen, sozialen (z. B. LinkedIn, Facebook usw.) Bereichen zu identifizieren.) und technologische Netzwerke.

• Reverse Engineering von Organismen erfordert eine enorme Menge heterogener Daten. Wir haben eine entwickelt unüberwachtes Bildsegmentierungsverfahren zur automatischen und systematischen Quantifizierung von mehrzelligen Organismen aus 3D-Mikroskopbildern. Die gesammelten Daten werden dann integriert, um eine zu generieren zuverlässige und robuste quantitative Beschreibung des Organismus. Diese Beschreibung berücksichtigt derzeit informationen zu Morphologie, Genexpression und Zellkernen .

Zusätzlich zu den oben genannten forschungsbeitrag wurden die in dieser Arbeit entwickelten Methoden implementiert und veröffentlicht als quelloffene, erweiterbare und benutzerfreundliche Softwareanwendungen . Als Beispiel, GennEtzWerker (GNW) hat sich zu einem Standardwerkzeug für die Benchmarkgenerierung und Leistungsprofilierung von Gennetzwerk-Inferenzmethoden entwickelt. Bis heute hat die Community GNW verwendet, um die Genauigkeit von zu bewerten 5.000 Gennetzwerkvorhersagen . Darüber hinaus wurde GNW verwendet, um drei Ausgaben der zu organisieren TRAUM Herausforderung , eine jährliche gemeinschaftsweite Netzwerk-Inferenz-Herausforderung.

Einsehen : Gennetzwerk-Inferenz, Community-Erkennung, Optimierungsalgorithmen, Datenintegration, Konsensmethoden, Reverse Engineering, unüberwachte Algorithmen, Bildsegmentierung, Computerwerkzeuge

Auf dem Weg zur unbeaufsichtigten und systematischen Segmentierung biologischer Organismen

Erhebliche Anstrengungen wurden unternommen, um genregulatorische Netzwerke aus Proteinkonzentrationsniveaus, die in einer einzelnen Zelle des Organismus gemessen werden können (DNA-Mikroarray-Daten), rückzuentwickeln. Die Rekonstruktion von Gennetzwerken ist jedoch in der Regel ein unterbestimmtes Problem, dh das echte Gennetzwerk kann nicht identifiziert werden aufgrund fehlender verwertbarer Informationen .

Bildgebungsanwendungen für die Hochdurchsatzmikroskopie stellen ein wichtiges Forschungsgebiet dar, das eines Tages Werkzeuge für die automatische Quantifizierung lebender Organismen auf Multiskalensystemebene (molekular-, Zell- und Gewebeebene) bereitstellen wird. In diesem Projekt haben wir eine entwickelt verfahren zur unüberwachten und systematischen Segmentierung der Drosophila Flügel . Diese Methode wird als Open-Source-, benutzerfreundliche und erweiterbare Software namens veröffentlicht WingJ .

• Wir haben eine Methode zur Generierung von quantitative Beschreibungen von mehrzelligen Systemen (wie Körper- oder Organsystemen) aus 3D-Mikroskopbildern. Die quantitative Beschreibung berücksichtigt informationen zu Morphologie, Genexpression und Zellkernen .

• Eine robuste und zuverlässige quantitative Beschreibung erfordert die Quantifizierung zahlreicher Einzelsysteme. In diesem Projekt haben wir eine entwickelt unbeaufsichtigter Bildsegmentierungsalgorithmus zur schnellen und systematischen Quantifizierung der morphologischen Struktur des Drosophila Flügel . Die Segmentierung der Drosophila embryonen werden ebenfalls unterstützt.

• Wir haben unsere Methode angewendet, um Hunderte von zu segmentieren Drosophila flügel, die zu verschiedenen Zeitpunkten ihrer Entwicklung und für unterschiedliche genetische Hintergründe abgebildet wurden. Die generierte quantitative Beschreibung bietet ein leistungsfähiges Werkzeug für besseres Verständnis der Biologie des Flügels und quantitative Bewertung der Auswirkungen von Medikamenten oder Mutationen .

Erkennung von Gemeinschaftsstrukturen in komplexen Netzwerken

Biologische Interaktionsnetzwerke sind oft in Gruppen (auch Cluster, Module oder Gemeinschaften genannt) verwandter Gene und Proteine organisiert, die bestimmte biologische Funktionen erfüllen. Community-Erkennung hat zahlreiche Anwendungen für Systeme, die als Graphen beschrieben werden können, zum Beispiel metabolische, neuronale, soziale (z.B. Facebook) und technologische Netzwerke .

• Jmod ist eine Open-Source-Java-Bibliothek für erkennung von Gemeinschaftsstrukturen in Netzwerken das kann leicht in Anwendungen von Drittanbietern integriert werden. Jmod implementiert mehrere Algorithmen, darunter einen neuartigen konsensus-Community-Erkennungsmethode die wir zur Identifizierung von Funktionsmodulen in transkriptionellen Netzwerken entwickelt haben. Jmod ist auch als eigenständige Anwendung mit grafischen Benutzeroberflächen und Befehlszeilenoberflächen verfügbar.

• Das zweite Ziel dieses Projekts ist es, eine intuitive und vollständige Umgebung für die Entwicklung neuartiger Community-Erkennungsmethoden bereitzustellen. Jmod implementiert mehrere benchmarks und Metriken um die Leistung dieser Methoden zu bewerten. Eine Vielzahl zusätzlicher Tools ermöglicht es Forschern fokus auf die Entwicklung neuartiger Methoden und verbringen Sie weniger Zeit mit allgemeinen Aspekten der Community-Erkennung (z. B. Lesen von Netzwerkstrukturen, Implementieren von Standardmetriken usw.).).

In silico Benchmarkgenerierung und Leistungsprofilierung von Netzwerkinferenzmethoden

Es wurden zahlreiche Methoden entwickelt, um genregulatorische Netzwerke aus Expressionsdaten zurückzuentwickeln. Die Entschlüsselung und Modellierung dieser Netzwerke ist von vorrangiger Bedeutung für ein besseres Verständnis biologischer Organismen. Sowohl ihre absolute als auch ihre vergleichende Leistung sind jedoch noch wenig verstanden. Ziel dieses Projekts ist es, Benchmarks und Werkzeuge für die rigorose Erprobung von Methoden zur Gennetzwerkinferenz bereitzustellen.

• Unser Framework ist verfügbar als quelloffene und benutzerfreundliche Softwareanwendung namens GeneNetWeaver (GNW) . GNW ist das erste Tool, das Methoden für beide bereitstellt in silico benchmark-Generierung und Leistungsprofilierung von Netzwerkrekonstruktionsalgorithmen.

• Detaillierte Modelle von genregulatorischen Netzwerken werden mit nur wenigen Klicks generiert. Ihre Struktur wird aus bekannten Transkriptionsnetzwerken extrahiert ( E. coli , S. cerevisiae , usw.), bevor er mit detaillierten dynamischen Modellen der Genregulation ausgestattet wurde, die sowohl Transkription als auch Translation, unabhängige und synergistische Wechselwirkungen sowie molekulares Rauschen und Messrauschen berücksichtigen.

• Wir haben GNW genutzt, um drei Ausgaben der zu organisieren TRAUM Herausforderung , eine jährliche gemeinschaftsweite Netzwerk-Inferenz-Herausforderung. In diesem Zusammenhang wurde GNW verwendet, um zu identifizieren systematische Fehler von Netzwerkinferenzalgorithmen und liefert so nützliche Einblicke in wie Sie ihre Leistung verbessern können .

Beobachtung und Interaktion in experimentellen Umgebungen

Die Unterscheidung von Subpopulationen in Gruppenverhaltensexperimenten kann den Einfluss von Unterschieden in der genetischen, pharmakologischen und Lebensgeschichte auf soziale Interaktionen und Entscheidungsfindung aufdecken. Wir haben entwickelt Fluoreszenz-Verhaltens-Bildgebung (FBI) , ein Toolkit, das transgene Fluoreszenz zur Unterscheidung von Subpopulationen verwendet, Bildgebungshardware, die gleichzeitig Verhalten und Fluoreszenzexpression aufzeichnet, und Open-Source-Software für die automatisierte, hochgenaue Bestimmung der genetischen Identität.

Skalierbares Reverse Engineering nichtlinearer Gennetzwerke

Das effektive Reverse Engineering von genregulatorischen Netzwerken ist eine der großen Herausforderungen der Systembiologie und wird voraussichtlich erhebliche Auswirkungen auf die Pharma- und Biotech-Industrie in den nächsten Jahrzehnten . Ein Gennetzwerk wird durch regulatorische Gene gebildet, die für Proteine kodieren, die die Expression anderer regulatorischer und / oder nicht-regulatorischer Gene verstärken oder hemmen, wodurch ein komplexes Netz von Wechselwirkungen gebildet wird. Ziel des Reverse Engineering ist es, ein solches Netzwerk aus experimentellen Daten automatisch zu identifizieren. In diesem Projekt,

• Ich habe eine entwickelt reverse-Engineering-Algorithmus, der in der Lage ist, Vorhersagemodelle von Gennetzwerken zu generieren . Diese Modelle sind biologisch plausible dynamische Modelle, die verwendet werden können, um die Reaktion der Gennetzwerke auf neue Störungen wie die Anwendung eines Arzneimittels vorherzusagen;

• Ich habe die Initiative ergriffen und eine Methode entwickelt für erzeugende in silico benchmark von Netzwerken und Bewertung der Leistung von Reverse-Engineering-Algorithmen . Diese Arbeit inspirierte später die Entwicklung der Genetzwerker Projekt;

• Ich habe das erhalten Preis für das beste Poster auf der Ausstellung der Meisterprojekte des Mikroingenieurs 2008 (mehr als 90 Teilnehmer).